人類基因組有3x109個鹼基對(三十億),被包裝在23套染色體之內,而人類的智能發育是一個複雜的過程,小到一個基因,大到一整條染色體,甚至後天的刺激和養育過程,都和智能發育有關,所以追尋智能發育遲緩兒的病因,常常是一個複雜又無解的過程,除了常見的唐氏兒(Down syndrome), X染色體脆折症(Fragile X syndrome), 苯酮尿症(Phenylketouria)等等以當今科技有可能診斷出來的部份遺傳性疾病之外,許多都是病因不明.
以遺傳諮詢的角度來說,就算診斷出來一個確切的原因,對當事人恐怕也沒有意義,因為能夠治療使得智能發育能夠趕上的可能性很小,但是,對於家中其他成員,可能就有幫助,在我們現在的社會,無論國內國外,人們對於遺傳疾病都是以偏見的眼光在檢視,如果要發揮自己的愛心去幫忙,絕大多數的人都會願意,但是若是自己的家人要跟有遺傳疾病家族史的對象結婚,則很少不擔心的,門診常常有遺傳疾病的病友因為婚嫁的問題來求助,也有彼此有很遠的血緣關係的情侶擔心結婚會不會使下一代不正常?盡量找出原因,成為這些病友或病友家屬的期待。
傳統的染色體鏡檢,可以檢查出染色體數目的異常(比方說,第21號染色體多一條就是唐氏症)以及較大段的增減,但是傳統鏡檢的解析度有限,大約是四百萬個鹼基對大小,小於這個大小的增減,用傳統染色體鏡檢就很難看出;人類數萬個基因之中,最大的一個是杜馨氏肌肉失養症(Duchene muscular dystrophy)的基因,也只有兩百四十萬個鹼基對,所以傳統的染色體鏡檢,檢查不出單一基因是不是有缺損.
從90年代開始,融合分子生物學和傳統染色體檢查的螢光原位雜合反應開始蓬勃發展,有許多微缺損症候群(包括小胖威利Prader-Willi等)利用這類技術而被發現,這個技術也是我們醫院和我們這個實驗室主要的研究利器,一般來說,以分裂中期的染色體來說,利用螢光原位雜合反應可以把解析度進一步提高到數十萬甚至數萬個鹼基對,所以能夠檢出更多的染色體疾病.
凡是一段染色體的增加或減少,所影響的層次通常很多,包括心臟,智能和臉部五官等牽涉到許多基因共同作用的發育過程,最容易被影響,所以如果有複雜性的先天性心臟病,智能發育遲緩或者臉部畸型,染色體疾病的可能性很大,但是,也有許多時候,用傳統的染色體鏡檢去檢查這些病童,得到的結果卻是正常,這是怎麼一回事呢?
如果讀者了解了我之前所說的,就可以知道如果使用螢光原位雜合反應,也許究能抓到更多的原因出來.近五年多以來,從美國的國家衛生研究院,德州貝勒醫學院,以及英國的牛津大學等等,有學者發現,以往在傳統染色體鏡檢下被忽略的染色體末端,我們稱為端粒下的區域,事實上基因的密度很高,如果用螢光原位雜合反應的方法去篩檢,赫然發現在嚴重發育遲緩的族群之中,約6%是因為這種端粒下缺損,於是歐陸各國以及美國一些著名醫院開始進行較大規模的篩檢,在台灣,我們醫院進行了初步的研究,確實也抓到一些案例,現在希望能進一步獲得政府的支持,來針對這個問題作大規模的研究。
篩檢這種染色體末端的缺損有什麼困難呢?一般來說,二十三對染色體之中,第13,14,15,21,22號染色體的短臂末端沒有重要不可取代的基因,但其他十八對的短臂末端,以及二十三對染色體的長臂末端,都必須接受篩檢,平常我們針對如小胖威利症候群等疾病所做的螢光原位雜合反應,只相當於我們作一個染色體短臂或長臂末端的診斷,所以做一個全面染色體端粒下缺損篩檢的患者,等於我們作四十一個小胖威利的診斷,如果不是相當有效率的實驗室,是不可能做到的。
承蒙上帝的賜福,我們實驗室現在能夠做這樣的檢查,而由於診斷儀器的進步,所花費的成本,也沒有高到一般螢光原位雜合反應的四十一倍,而是約在六倍之譜,雖然花費當然還是很高,然而,已經降到一般大眾可以忍受和負擔的範圍,也就是新台幣兩萬元左右,各方研究經費的支持,也是我們可以用這種幾乎是世界最低價的收費在研究和服務的原因,對此,我們相當感恩.
讀者也許會問,那產前診斷能不能作?以技術來說,產前抽取羊水,絨毛,或臍血的檢體,除了做傳統染色體檢查之外,確實也可以加做這項檢查,但是,是不是有這個需要,就像頭痛是不是都要做電腦斷層一樣,我個人還是認為要審慎考慮,就算患者自費,具有醫德的醫生,還是會勸阻患者做不必要的檢查,但是,全面以螢光原位雜合反應來篩檢染色體端粒下缺損,的確給不明原因智能發育遲緩的病人,提供了一個能診斷出確切病因的新契機。
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